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Esiti riferiti dal paziente di melanoma resecato ad alto rischio con mutazioni di BRAF V600E o BRAF V600K trattato con Dabrafenib più Trametinib adiuvante

Nello studio COMBI-AD di fase 3, i pazienti con melanoma resecato in stadio III con mutazioni BRAF V600E o BRAF V600K hanno ricevuto Dabrafenib ( Tafinlar ) più Trametinib ( Mekinist ) adiuvante oppure placebo.
L'analisi primaria ha mostrato che Dabrafenib più Trametinib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni.
Questi risultati hanno portato all'approvazione da parte della FDA ( Food and Drug Administration ) di Dabrafenib più Trametinib come trattamento adiuvante per i pazienti con melanoma in stadio III resecato con mutazioni BRAF V600E o BRAF V600K.

Sono stati riportati i risultati segnalati dai pazienti, che hanno partecipato allo studio COMBI-AD.

COMBI-AD era uno studio di fase 3, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in 169 Centri in 25 Paesi.
I partecipanti allo studio avevano un'età uguale o superiore a 18 anni e avevano subito una resezione completa di melanoma cutaneo in stadio IIIA ( metastasi linfonodali maggiori di 1 mm ), IIIB o IIIC secondo i criteri AJCC ( American Joint Committee on Cancer ) settima edizione, con mutazioni BRAF V600E o BRAF V600K e un ECOG performance status pari a 0 o 1.

I pazienti sono stati assegnati casualmente, stratificando per tipo di mutazione e stadio patologico, a ricevere Dabrafenib orale ( 150 mg due volte al giorno ) più Trametinib per via orale ( 2 mg una volta al giorno ) oppure placebo corrispondente per 12 mesi.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva, riportata altrove. La qualità di vita correlata alla salute, riportata qui, era un endpoint esplorativo prespecificato ed è stata valutata con il questionario European Quality of Life 5-Dimensions 3-Levels ( EQ-5D-3L ) nella popolazione intention-to-treat.

Tra il 2013 e il 2014, 870 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere Dabrafenib più Trametinib ( n=438 ) oppure placebo corrispondenti ( n=432 ).

Il follow-up mediano è stato di 34 mesi nel gruppo Dabrafenib più Trametinib e 33 mesi nel gruppo placebo.

Durante la fase di trattamento di 12 mesi, non ci sono stati cambiamenti significativi dal punto di vista clinico tra i gruppi nella scala analogica visiva EQ-5D-3L ( EQ-VAS ) o nei punteggi di utilità.

Durante il trattamento, non ci sono state differenze clinicamente significative nei punteggi VAS o nei punteggi di utilità nel gruppo Dabrafenib più Trametinib tra i pazienti che hanno avuto e non hanno avuto gli eventi avversi più comuni.

Durante il follow-up a lungo termine, i punteggi VAS e di utilità erano simili tra i gruppi e non differivano dai punteggi di base.

Alla recidiva, ci sono state diminuzioni significative dei punteggi VAS sia nel gruppo Dabrafenib più Trametinib ( variazione media -6.02, P=0.0032 ) che nel gruppo placebo ( -6.84, P minore di 0.0001 ); anche il cambiamento medio nel punteggio di utilità differiva significativamente alla recidiva per entrambi i gruppi ( Dabrafenib più Trametinib -0.0626, P minore di 0.0001, placebo -0.0748, P minore di 0.0001 ).

Questi risultati hanno mostrato che Dabrafenib più Trametinib non ha influenzato i punteggi degli esiti riportati dal paziente durante o dopo il trattamento adiuvante, e hanno indicato che prevenire o ritardare le recidive con la terapia adiuvante potrebbe essere utile in questo contesto. ( Xagena2019 )

Schadendorf D et al, Lancet Oncology 2019; 20: 701-710

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